天然產物因其獨特的結構，從而具有廣泛的生物活性，是新藥發現的重要來源。然而，很多天然產物存在溶解性差、活性不夠強、生物利用度低等問題，需要通過結構修飾，提高其成藥性。糖基化修飾能增加天然產物結構和功能的多樣性，從而提高天然產物成藥性，已成為當今新藥開發的研究熱點。香豆素是具有有效藥效團骨架的雜環化合物，其內酯結構是天然存在的。這些天然物質的核心結構中有一個雜環，可產生特定的相互作用，調節藥理作用，并使多個靶點蛋白易于相互作用，顯示出巨大的治療潛力。這類化合物不僅是至關重要的藥物成分，而且在其他行業也有廣泛應用，如化妝品，激光染料和熒光探針等。然而，該基序不具有良好的溶解度，使其難以用于藥物遞送。因此，通過在香豆素精確的位置附著碳水化合物既可以實現其結構多樣性的目標，又增強其水溶性，提高藥物遞送效率。將碳水化合物與香豆素類天然生物活性分子偶聯，創建了一個令人印象深刻的結構多樣性的糖復合物庫。香豆素糖苷類化合物的應用潛力正在被廣泛探索。

近日，中國科學院成都生物研究所馬小鋒團隊開發了一種在全氟吡啶存在的情況下，由易于獲得和穩定的糖基硫醇制備C(sp3)/C(sp2)-糖苷的可見光誘導脫硫方案。反應通過四氟吡啶S-糖苷中間體進行，與Hantzsch酯（C-烷基糖苷）或Et₃N（香豆素C-糖苷）形成EDA絡合物。該方法為多種C-糖苷的高效、高立體選擇性合成提供了一種溫和的方法。

圖1. 可見光促進糖基硫醇直接脫硫獲得C-糖苷

香豆素類衍生物C-H糖基化：通過該策略，作者成功實現了對香豆素類天然產物分子選擇性C3位糖基化修飾，制備了一系列結構多樣性的香豆素C-糖苷。在最優條件下，作者對巰基糖底物范圍進行了拓展研究，發現該反應具有良好的官能團兼容性。對于大部分單糖和二糖，都能夠以非常高的立體選擇性得到目標產物。例如，葡萄糖（53）、甘露糖（55）、2-氨基半乳糖（57）、乳糖（61）以及纖維二糖（63）等。裝載了各種取代基的香豆素底物也能夠很好的兼容反應。例如，甲基（68）、酯基（69）、鹵素（70, 78）和氨基（77）以及游離羥基（76）等官能團。

圖2. 香豆素類衍生物C-H糖基化

合成C-烷基糖苷：與此同時，作者通過對反應條件的調整（加入Hantzsch酯），以烯烴作為糖基受體，可得到C-烷基糖苷。在該反應條件下，作者對不同類型的巰基糖和烯烴受體適用范圍進行了考察，結果顯示不論是單糖（10, 15）、二糖（23）還是糖（37）、氨基酸（43）、多肽（44, 45）以及復雜天然藥物分子（48, 49）衍生的烯烴受體均能兼容該反應，以中等至較好的產率和優異的立體選擇性得到所需的C-烷基糖苷。

圖3. C-烷基糖苷的制備

為了闡釋反應機制，作者進行了一系列機理實驗，例如自由基捕獲實驗、控制實驗、Light-on-off實驗、UV實驗以及氘代實驗等。通過對實驗結果的分析，作者提出了該反應可行的反應歷程。對于C-烷基糖苷的制備，按照路徑A，原位生成的吡啶S-糖苷3和Hantzsch酯形成EDA絡合物I，在藍色LED的照射下，激發態EDA絡合物I發生光誘導的單電子轉移，產生糖基自由基4，伴隨著N-自由基物種Ⅱ的形成和芳基硫負離子III的離去。糖自由基隨后被烯烴受體捕獲產生一個新的烷基基團IV，隨后被II氫化，得到所需C-烷基糖苷5。此外，對于香豆素C-糖苷的制備，按照路徑B，吡啶S-糖苷3和Et₃N將形成EDA絡合物V，在藍色LED的照射下，從激發態V發生單電子轉移，產生糖自由基4和Et₃N^+? VI。糖自由基隨后被香豆素捕獲以產生新的烷基自由基VII。已證實三乙胺（Et₃N^+?）可以作為單電子氧化劑（Et₃N: E_1/2Ox = 0.78 V vs. SCE），因此，隨后VII經過單電子氧化（by Et₃N^+?V）和脫氫（by Et₃N）得到香豆素C-糖苷6。

圖4. 可能的反應路徑

馬小鋒研究員團隊利用可見光誘導的脫硫偶聯策略，成功實現了香豆素類天然產物分子和烯烴的糖基化修飾。該報道以高產率、高區域選擇性和立體選擇性獲得了一系列香豆素類C(sp2)-糖苷和C(sp3)-烷基糖苷。該成果近期發表在Nat. Commun.上，中國科學院成都生物研究所特別研究助理謝德盟博士和碩士研究生曾薇為文章共同第一作者，馬小鋒研究員為該論文通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-53563-0